每周六晚上推送小河主任新作：妊娠期合理用药专栏，敬请留意。
妊娠期合理用药专栏
妊娠期合理用药（五）
妊娠期抗结核药物的合理应用
医院内科张小河
妊娠期结核的危害
结核病目前仍然是严重危害人类健康的主要传染病。数10年来，结核病一直严重危害公共健康，其发病率和死亡率仅次于艾滋，是高负担国家乃至全球性的健康问题。结核是继HIV感染之后的全球第二大死亡原因之一，也是导致妇女死亡的前三大死亡因素之一。我国是全球第二大结核病高负担国家，结核的防治工作尤为重要。妊娠合并结核病的发病率约为2％～7％。
年我国结核大型流行病学报告显示，结核发病率男性高于女性，但育龄期女性结核患病率高于男性，且我国存在人口基数大，女性尤其是育龄期女性数量多的特点，在中国，妊娠期结核仍是影响围生期妇女的重大疾病之一。
妊娠与结核的相互影响
妊娠对结核的影响WHO及各国指南均指出，妊娠对结核发病率无影响，但英国一项调查结果显示，妊娠期间及产后结核发病率（15.4/10万）明显高于非妊娠人群结核发病率（9.1/10万）。这可能和妊娠期间母体特定T淋巴细胞亚群（CD4+、CD25+、Foxp3+）被激活，部分细胞免疫系统如白细介素-10（IL-10）、转化生长因子（TGF-β）功能受抑制有关。
结核对妊娠的影响结核对妊娠的影响由多种因素决定。结核的延迟诊断、重症结核、合并肺外结核、合并HIV感染、未正规治疗等均是导致妊娠期预后不良的危险因素。患结核的妊娠期妇女最常见的产科并发症为自然流产率高、胎儿宫内生长发育迟缓、妊娠期间体重增加不理想。
妊娠合并结核对母婴均有极大危害。妊娠在一定程度上使结核病恶化，孕期胎儿生长迅速，新陈代谢旺盛，由于既要满足母体本身的需要，又要满足胎儿营养和物质代谢的需要，增加了各器官乃至整个机体的负担。血中雌激素浓度增加，使肺间质的亲水性提高，引起肺水肿，使上呼吸道黏膜充血、水肿，容易发生感染。早孕反应影响孕妇进食，加重孕妇负担，使机体代谢紊乱，影响机体的免疫力。妊娠期血容量增多，有生理性贫血，血中胆固醇浓度增多，都为结核病的恶化创造了条件。分娩后宫体缩小，肺内空洞和病变多因膈肌下降、腹内压骤降，使肺脏氧分压迅速升高，有利于结核分枝杆菌的生长繁殖，从而加重了肺结核的病情。虽然暂无相关数据显示肺结核会增加胎儿畸形率，但据多项研究报道，妊娠合并结核患者中，早产率、小于胎龄儿、低体重儿、新生儿死亡率明显增加。
妊娠期结核的诊断
妊娠合并结核对母婴均有极大危害，因此尽早诊断、及时治疗尤为重要，然而妊娠期机体处于免疫抑制状态，某些生理反应可能掩盖早期合并结核病后的一些症状和体征，以及部分患者由于顾忌X线对胎儿的影响，而放弃胸部影像学检查，使本病的诊断存在一定的困难。
妊娠期结核临床表现与一般结核临床表现相似，主要表现为咳嗽、咳痰、咯血、乏力、纳差、午后潮热盗汗、消瘦等。但这些症状无特异性，易被妊娠期早孕反应及妊娠后体重增加掩盖，与妊娠期上呼吸道感染及肺部感染经抗生素治疗无效等疾病的表现难以鉴别。由于结核病表现易被其他症状掩盖，发现和确诊结核感染时，结核病往往已进展为重症肺结核或有肺外结核表现，如合并呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征、并发结核性脑膜炎、结核性腹膜炎等。
肺结核的筛查主要依靠临床症状、影像学检查及结核菌素皮肤试验。对于定期产检孕妇，尤其有活动性结核患者接触史的高危孕妇，可常规用WHO所建议的结核病症状筛查表进行筛查，筛查结果阴性可排除孕妇感染结核的可能。
妊娠期肺结核的实验室诊断由于结核病症状筛查表敏感性高、特异性低，对于筛查阳性的患者，需进一步完善相关辅助检查明确结核的诊断。孕妇接受放射线检查相对禁忌，目前MRI尚无成熟的诊断结核的方法，其诊断主要依靠细菌学、免疫学及分子生物学检测方法。
结核的细菌学诊断痰涂片找抗酸杆菌简单、快速，是临床最常用的检测方法，常作为诊断肺结核的常规方案，也是确定化疗方案和治疗效果评价的重要指标。细菌培养法为罗氏培养法，是诊断结核的金标准，但其培养时间长，阳性率低。
免疫学诊断基层最常用的是结核菌素皮肤试验，仅用于检测结核杆菌感染而非检测结核杆菌存在，对于具有发生结核病高危因素的孕妇应进行结核菌素试验，以早期发现无症状感染者。目前较普遍的结核菌素试验为Mantoux试验，选择左侧前臂曲侧中上部1/3处，0.1ml（5IU）皮内注射，试验后48小时～72小时记录结果，测量硬结的平均直径，而不是红晕直径，硬结为特异性变态反应，而红晕为非特异性变态反应。根据美国疾病预防控制中心规定标准进行评估：若浸润硬结为0mm～4mm时为阴性，5mm～10mm为可疑，＞10mm为阳性。结核菌素试验阳性表示有结核杆菌感染，在未接种卡介苗和没有其他分枝杆菌感染的人群中特异率为99%，这项试验在孕期安全有效，试验结果亦不受妊娠影响，而且对于既往注射过卡介苗十年以上的患者，结核菌素试验结果并不受影响。
γ—干扰素释放试验（IGRA）IGRAs利用结核分枝杆菌而非牛分枝杆菌BCG株系表达的抗原刺激外周血单核产生γ—干扰素，检测结果在血样采集后12～18小时得出，报告结果分为阳性、阴性和不确定。临床研究显示，在高质量实验室中不确定结果的发生率仅为2%～4%，因此获得有意义结果的几率均超过96%。IGRAs的特异性要好于结核菌素皮肤试验。IGRAs是一种血液检查，用于妊娠期诊断是安全的。
X线诊断对结核菌素试验阳性及有结核病临床症状的孕妇，应需进行常规X线胸部拍片，以确定有无活动性肺结核，原则上检查时间应在妊娠12周以后，应特别注意对胎儿的保护，在腹部放置遮护物后拍片，X线量一般小于0.3rad，避免放射线对胎儿的损害。
CT诊断在妊娠合并原发性肺结核的诊断中，CT能够更清楚地显示原发病灶和肿大淋巴结的详细情况及表现。对早期粟粒阴影的显示，CT优于普通胸片。为避免放射线对胎儿的可能潜在损害，CT检查原则上应在妊娠28周以后，且应在腹部放置遮护物后进行。
MRI诊断MRI在临床影像诊断中占有重要地位，几乎可以用于检查身体的任何部位，具有灵敏的组织对比、多平面成像、独特的血流敏感性和没有放射性损伤的优点，在妊娠合并结核的诊断方面有着重要作用，尤其对于肺外结核的诊断有着独特的优势。尽管MRI检查被认为对孕妇和胎儿无损害，作为安全预防措施之一，目前还是建议对于怀孕3个月内的妇女不宜进行MRI检查，怀孕的妇女最好不要使用造影剂。
终止与保留妊娠
是否终止妊娠是一项极其困难的决策。对于一般病情轻的患者，服用抗结核药物是否维持妊娠很难决策，需要医患双方共同参与权衡利弊，因为所用药物多属FDA分类C，不能说绝对安全可靠。C类药品，医生虽有个体治疗的成功经验，但不代表全部，因为每个人的个体差异是客观存在的。但对于重症结核病患者，因为胎儿和母亲的生命已受到威胁，要确保母亲的安全，应在充分抗结核治疗的基础上，择期终止妊娠。
一般的观点这样认为：为确保母婴的健康及安全，重症结核病患者须中止妊娠。中止妊娠的指征：①肺结核病变广泛伴有空洞形成；②合并肾、肝等肺外结核或结核性脑膜炎、结核性心包炎，需长期治疗者；③结核病合并心、肝、肾功能不全；④严重妊娠反应治疗无效者；⑤糖尿病者、艾滋病者妊娠合并结核病；⑥妊娠3个月以内者。
随着抗结核化疗的广泛应用和临床经验的不断积累，许多妊娠结核病的治疗取得良好的疗效。因此，对符合下列情况的孕妇，提倡尽可能给予保留妊娠：①轻症肺结核的恢复阶段；②肺结核稳定期无并发症或有轻度并发症；③初治结核或复治结核者无明显耐药；④妊娠反应不重；⑤严重的肺结核，但妊娠3个月以上无心、肝、肾严重并发症者。
妊娠前3个月处理胎儿畸形的发生多在妊娠前3个月这个敏感期，妊娠合并结核早期治疗的焦点就在于此。如果在妊娠前3个月发现肺结核，要对患者病情进行全面评估，权衡利弊。患者病情轻，不排菌，结核中毒症状不明显并能坚持在妊娠3个月后开始化疗者，患者和家属一定要知情同意，并签署同意书，在患者充分休息和密切观察下等待妊娠3个月以后。3个月以后抗结核药物可选择FDA分类风险等级B类和C类一线药品，并注意监测与保护肝肾功能。
患者病情较重，如血行播散性肺结核、结核性脑膜炎伴胸腔积液或肺内病变严重等，必须在妊娠3个月以内立即化疗者，最好劝其终止妊娠，但一定要在充分抗结核治疗基础上，至少结核中毒症状等得到改善或缓解后，采取择期人工流产，尽可能避免患者因为人工流产而造成结核病的播散。此期的用药，必须建立在患者知情同意化疗和终止妊娠的基础之上，方可进行充分的化疗。
妊娠结核病以化疗为主，与一般结核患者相同，均应遵循早期、规律、全程、适量、联合的治疗原则。但在组成化疗方案时，既要有效。又要注意孕妇和胎儿的安全，避免对胎儿的生理功能和发育造成损害或影响。
治疗活动性结核病的主要药物及选择
异烟肼（INH，又称雷米封）对结核杆菌具有杀菌作用。虽然可以通过胎儿的血脑屏障，但未见明显致畸作用，可安全用于孕妇。成人常规剂量mg/d，一次口服。偶可发生药物性肝炎，甚至暴发型肝炎，肝功能异常者慎用。使用异烟肼者，应在用药过程中每月检查转氨酶一次。如升高达3倍，应停药，至恢复正常后重新用药。为减少INH的神经毒性作用，可同时加用维生素Bmg/d，以免婴儿产生反应迟钝和脑病。
利福平（RFP）对结核菌有快速杀菌作用，与异烟肼联用可显著缩短疗程。动物实验证实妊娠3个月内应用RFP有致畸作用。近年来，大量文献及临床研究的结果证实，RFP对人类没有致畸作用，即使极少数病例出现先天性畸型胎儿，亦属于正常人群畸变范围之内。因此妊娠满3个月应用RFP可能较为安全。妊娠3个月内是胎儿各器官和肢体形成发育期，我国防痨协会规定，利福平类抗结核药物在妊娠3个月内禁用。常规剂量～mg/d[或8～10mg/(kg·d)]晨起空腹顿服。服药期间出现黄疸、肾功能衰竭、溶血性贫血及血小板减少性紫癜时停药。用药期间应定期检查血象及肝功能。
乙胺丁醇（EMB）为抑菌药。无致畸作用，对母体、胎儿均无不良影响，为妊娠合并结核最常用的药物之一。剂量为～mg/d，口服。主要副作用为球后视神经炎。服药期间注意视力和视野的变化。目前未发现EMB对胎儿
的视神经发育有损害或影响。
吡嗪酰胺（PZA）PZA常作为一线的抗结核杀菌药物。国际防痨联盟亦将PZA作为妊娠结核病治疗的常规用药。但目前缺少PZA治疗妊娠期结核病安全性的报道。鉴于PZA对妊娠尤其胎儿的毒副作用尚不清楚，应谨慎使用。剂量为3次/d，0.5g/次，口服。常见不良反应为高尿酸血症。痛风者慎用。
对氨基水杨酸（PAS）为二线抗结核药，与其他抗结核药联用可延缓结核菌对其他药物发生耐药性。PAS无致畸副作用，但由于该药胃肠道反应剧烈，使应用受到限制。
氟喹诺酮类抑制胎儿软骨发育，造成关节软化糜烂，属禁忌药物。
氨基糖苷类该药可通过胎盘，引起胎儿听神经、前庭功能的损害和听觉丧失，其耳毒性可发生在整个妊娠期。因此，此类药物属妊娠结核病的禁忌用药。
美国疾病控制中心推荐，妊娠结核治疗应包括异烟肼、利福平、乙胺丁醇，强化期3个月，巩固期为异烟肼和利福平维持治疗6个月。怀疑对异烟肼、利福平耐药者，也可加用吡嗪酰胺。
妊娠期预防性治疗
按美国疾病预防控制中心规定标准进行评估，结核菌素试验阳性而无临床症状者进行预防性治疗，既可防止其转化为活动性肺结核，又可阻止细菌的传播。美国疾病预防控制中心建议对结核菌素试验阳性、胸片阴性、具有发病高危因素（凡2年之内结核菌素试验明显阳转者；结核菌素试验可疑阳性而同时与活动性肺结核患者有密切接触者；免疫抑制患者，如长期用皮质类固醇治疗者、糖尿病、合并艾滋感染）的孕妇，应行预防性治疗，而对无高危因素者应在分娩后给予预防性治疗。美国疾病预防控制中心推荐最为安全和有效的治疗方案为异烟肼mg/日，口服，疗程9个月。治疗过程中应注意补充维生素B6，以防止周围神经炎的发生。
结语
妊娠合并结核是严重危害母婴健康的妊娠并发症之一，如果处理不当可能对母婴引起严重损害。因此全面了解妊娠与结核之间的关系，对及时诊断妊娠合并结核，及时决策是否中止妊娠，积极有效地治疗妊娠合并结核以及如何处理药物不良反应均具有重要临床意义，有利于保护妊娠合并结核的母婴健康。
医生简介
张小河，男，年4月生。揭西县河婆中学届毕业校友。年毕业于汕头大学医学院临床医疗系，并开始在医院任职至今。年7月至年2月在汕头大学医学院附一院进修心内科。年12月至年5月，任医院内科主治医师，并兼任急诊科主任。年5月至年2月，任医院内科主治医师，并兼任内儿科主任。年2月至现在年4月，任医院内科副主任医师，并兼任内儿科主任。年5月，任医院内科主任医师，内科主任，兼内一科主任。年12月，兼任我院ICU主任。任现职期间，积极从事心身医学的研究，发表多篇有关论文。-1-5以第一作者完成科研课题《氟西汀联合罗布麻治疗冠心病并焦虑症临床研究》获得揭阳市科技进步奖三等奖；并得到了各级领导的肯定。任现职期间，能遵守国家法律和法规，有良好的职业道德和敬业精神，几乎每天均从事专业技术工作，每天带领下级医师查房，每周专科查房至少一次。每周专科门诊至少5个上午。有丰富的临床实践经验，能独立解决普通内科临床专业复杂疑难的重大技术问题。在我院积极组织、指导普通内科的全面业务技术工作，开展本专业必须具备的各种诊疗技术项目。在传染病方面，在我县首次发现并诊断恙虫病，并总结发表论文。是我县各种重大传染病防治专家组主要成员。在历年各类甲型流感流行期间的临床工作中，均担任业务领导工作，并成功抢救5例早流重症肺炎并呼吸衰竭的病人。在手足口病流行期间，亦积极担负主要业务领导工作，抢救30余例重症手足口病患儿。大力推广慢乙肝及艾滋病的抗病毒疗法，使各级医师均掌握该疗法。脑血管病方面，大力推广rt-PA时间窗内溶栓疗法，取得了积极成就。担任我市重症医学会委员，对我院各科几乎所有危重病人都领导或参加会诊及救治工作。大力推广全胃肠外营养，及小肠内营养（鼻肠管的使用），使我院重症患者的抢救成功率得到提高。在我县首次对外周型呼吸衰竭患者成功使用呼吸机，并使其得到推广成为常规治疗方法。作为我院内科主任长期认真指导下一级卫生技术术人员开展工作，培养多名住院医师及主治医师，每月坚持办讲座或讨论会至少一次。
出门诊时间表：
每周一至五：
上午，门诊楼三楼专家门诊一门诊；
下午，内一病房。
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