耐药结核性腹膜炎的发生往往是由多种因素造成的。
1. 医生开出的药物不规范。在单一使用某一种药物进行抗结核治疗时，结核菌很容易对这种药物产生耐药，使治疗效果明显下降。因此抗结核治疗时，要遵从联合用药的原则，一开始的治疗要至少4种药物联合应用，并且应该使用足够的治疗剂量；而一旦发生单药的耐药，在更换药物时，也应该考虑，不能仅仅替换一种药物，以避免造成新替换药物的耐药。但部分医院的医生对这种情况不十分熟悉，往往用药时出现偏差，导致耐药的发生及逐步加剧。
2. 患者治疗不规范。结核性腹膜炎的治疗过程中，患者的不适症状往往在1个月内会得到明显的改善，咳嗽、咯痰等症状消失，往往患者误认为疾病已经痊愈，而自行停药，这种情况很容易导致已经被抑制的结核菌重新大量繁殖并产生耐药性；另外，由于抗结核药物在治疗中必须采用联合治疗的方式，多种药物一起服用，且药量较大，容易导致患者出现副作用，如较严重的胃肠不适、恶心，甚至呕吐等，或可能出现肝肾功能的异常，这些都可能使得患者不愿意遵从医嘱长期服药，也可能吃吃停停，这也可能导致耐药性结核菌的产生。
3. 感染的为原发耐药菌。随着目前耐药结核性腹膜炎患者的逐年增多，耐药结核菌的传播也可能导致一部分患者由于受传染时，吸入体内的结核菌本身就已经对某一种或某几种抗结核药物耐药，而导致治疗效果不佳，这种情况被称为原发耐药。
